Med pandemijo zdravniki uporabljajo transfuzijo monoklonskih protiteles (laboratorijski proizvedena protitelesa), da bolnikom pomagajo pri boju proti okužbi s COVID-19. Zdaj raziskovalci UC Davis poskušajo ustvariti monoklonska protitelesa, ki bi lahko pomagala v boju proti kronični bolečini. Cilj je razviti mesečno zdravilo za lajšanje bolečin, ki ne povzroča odvisnosti in bi lahko nadomestilo opioide.
Projekt vodita Vladimir Yarov-Yarovoi in James Trimmer, profesorja na oddelku za fiziologijo in biologijo membrane na Medicinski fakulteti Davis Univerze v Kaliforniji. Sestavili so multidisciplinarno ekipo, ki je vključevala veliko istih raziskovalcev, ki so poskušali strup tarantele spremeniti v zdravila proti bolečinam.
V začetku tega leta sta Yarov-Yarovoy in Trimmer prejela 1,5 milijona dolarjev nepovratnih sredstev iz programa HEAL Nacionalnega inštituta za zdravje, ki je agresiven poskus pospeševanja znanstvenih rešitev za zajezitev opioidne krize v državi.
Zaradi kronične bolečine lahko ljudje postanemo odvisni od opioidov. Nacionalni center za zdravstveno statistiko Centra za nadzor bolezni ocenjuje, da bo leta 2021 v Združenih državah umrlo 107.622 smrti zaradi prevelikih odmerkov drog, kar je skoraj 15 % več od ocenjenih 93.655 smrti leta 2020.
"Nedavni preboji v strukturni in računalniški biologiji - uporaba računalnikov za razumevanje in modeliranje bioloških sistemov - so postavili temelje za uporabo novih metod za ustvarjanje protiteles kot odličnih kandidatov za zdravila za zdravljenje kronične bolečine," je dejal Yarov. Yarovoy, glavni izvajalec nagrade Sai.
"Monoklonska protitelesa so najhitreje rastoče področje farmacevtske industrije in ponujajo veliko prednosti pred klasičnimi zdravili z majhnimi molekulami," je dejal Trimmer. Zdravila z majhnimi molekulami so zdravila, ki zlahka prodrejo v celice. Veliko jih uporabljajo v medicini.
V preteklih letih je Trimmerjev laboratorij ustvaril na tisoče različnih monoklonskih protiteles za različne namene, vendar je to prvi poskus ustvarjanja protitelesa, namenjenega lajšanju bolečin.
Čeprav je videti futuristično, je ameriška agencija za hrano in zdravila odobrila monoklonska protitelesa za zdravljenje in preprečevanje migrene. Nova zdravila delujejo na beljakovino, povezano z migreno, imenovano peptid, povezan z genom kalcitonina.
Projekt UC Davis ima drugačen cilj – specifične ionske kanale v živčnih celicah, imenovane napetostno odvisni natrijevi kanali. Ti kanali so kot "pore" na živčnih celicah.
»Živčne celice so odgovorne za prenos bolečinskih signalov v telesu. Potencialno odvisni natrijevi ionski kanali v živčnih celicah so ključni prenašalci bolečine,« pojasnjuje Yarov-Yarovoy. "Naš cilj je ustvariti protitelesa, ki se vežejo na ta specifična mesta prenosa na molekularni ravni, zavirajo njihovo aktivnost in blokirajo prenos signalov bolečine."
Raziskovalci so se osredotočili na tri specifične natrijeve kanale, povezane z bolečino: NaV1.7, NaV1.8 in NaV1.9.
Njihov cilj je ustvariti protitelesa, ki se ujemajo s temi kanali, kot ključ, ki odklene ključavnico. Ta ciljni pristop je zasnovan tako, da blokira prenos bolečinskih signalov skozi kanal, ne da bi motil druge signale, ki se prenašajo skozi živčne celice.
Težava je v tem, da je struktura treh kanalov, ki jih poskušajo blokirati, zelo zapletena.
Za rešitev te težave se obrnejo na programa Rosetta in AlphaFold. Z Rosetto raziskovalci razvijajo kompleksne virtualne proteinske modele in analizirajo, kateri modeli so najprimernejši za nevronske kanale NaV1.7, NaV1.8 in NaV1.9. Z AlphaFold lahko raziskovalci neodvisno testirajo beljakovine, ki jih je razvila Rosetta.
Ko so identificirali nekaj obetavnih proteinov, so ustvarili protitelesa, ki so jih nato lahko testirali na živčnem tkivu, ustvarjenem v laboratoriju. Preizkusi na ljudeh bodo trajali leta.
Toda raziskovalci so navdušeni nad potencialom tega novega pristopa. Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), kot sta ibuprofen in acetaminofen, je treba jemati večkrat na dan za lajšanje bolečin. Opioidna zdravila proti bolečinam se običajno jemljejo vsak dan in predstavljajo tveganje za odvisnost.
Monoklonska protitelesa pa lahko krožijo po krvi več kot mesec dni, preden jih telo končno razgradi. Raziskovalci so pričakovali, da si bodo bolniki sami dajali analgetično monoklonsko protitelo enkrat na mesec.
"Za bolnike s kronično bolečino je to točno tisto, kar potrebujete," je dejal Yarov-Yarovoy. »Bolečine ne čutijo več dni, temveč tedne in mesece. Pričakuje se, da bodo protitelesa v obtoku lahko zagotovila lajšanje bolečin, ki trajajo več tednov.«
Drugi člani ekipe so Bruno Correia iz EPFL, Steven Waxman iz Yala, William Schmidt in Heike Wolf iz EicOsisa, Bruce Hammock, Teanne Griffith, Karen Wagner, John T. Sack, David J. Copenhaver, Scott Fishman, Daniel J. Tancredi, Hai Nguyen, Phuong Tran Nguyen, Diego Lopez Mateos in Robert Stewart iz UC Davis.
Out of business hours, holidays and weekends: hs-publicaffairs@ucdavis.edu916-734-2011 (ask a public relations officer)
Čas objave: 29. septembra 2022